Estudios GWAS
Con el objetivo de estudiar dichos factores de riesgo genético asociados con la dislexia, se han llevado a cabo numerosos estudio de asociación del genoma completo (GWAS) en el genoma de pacientes para comprender mejor el componente genético de esta enfermedad y diseñar nuevos biomarcadores que faciliten el diagnóstico temprano del trastorno.[20].
El estudio GWAS más grande realizado hasta la fecha fue realizado por Dous et al.,[20] en el cual se analizaron 51.800 participantes (21.513 hombres, 30.287 mujeres) que respondieron "sí" a la pregunta "¿Le han diagnosticado dislexia?" (los cuales se consideran como casos) y 1.087.070 participantes (446.054 hombres, 641.016 mujeres) que respondieron "no" a este pregunta (los cuales se consideran como controles).
Tras genotipar a estos pacientes y realizar el estudio GWAS, se identificaron 42 loci genómicos significativamente asociados de manera amplia (P<5x) con la dislexia (los cuales se representan en el Diagrama de Manhattan de la Fig. 1). Además, se encontraron 64 loci con significación sugerente (P<1x).
De estos 42 locis genómicos obtenidos, 17 ya se han descrito previamente en la bibliografía, y de estos, 15 se asocian con rasgos cognitivos y educativos. Con respecto a estos genes identificados, destacan:.
• - Gen AUTS2: se ha relacionado con autismo y discapacidad intelectual. La variante que se ha descubierto (rs3735260) representa la asociación SNP de AUTS2 más fuerte identificada con un rasgo del neurodesarrollo hasta la fecha. Este gen tiene un papel fundamental en el neurodesarrollo y en los procesos de migración de las neuronas.
• - Gen TANC2: se ha relacionado con retraso del lenguaje y discapacidad intelectual. Este gen controla las conexiones entre las células cerebrales.
• - Gen GGNBP2: se ha relacionado con retraso del neurodesarrollo y autismo. Este gen es requerido para el desarrollo sináptico de las neuronas motoras.
Los 27 loci restantes no se han descrito todavía en la bibliografía por lo que se consideraron nuevos. Estos 27 loci se encuentran detallados en la siguiente tabla:.
Sin embargo, debido a que la dislexia es más prevalente en jóvenes (5,34% en personas de 20 a 30 años) que en adultos (3,23% en personas de 80 a 90 años), se llevó a cabo un estudio GWAS adicional específico de edad y sexo. Los resultados de estos análisis de submuestra mostraron una alta relación con el GWAS principal. Para comparar ambos GWAS (el principal y el específico de edad y sexo), estimaron la correlación genética entre sexos y entre edades mediante el método de regresión de la puntuación de desequilibrio de ligamiento (LDSC). La correlación genética entre sexos dio un valor de 0.91; y la correlación genética entre jóvenes y adultos dio un valor de 0.97. Estos valores indican una fuerte concordancia genética en dislexia entre diferentes grupos.
Con respecto al GWAS realizado en mujeres, se identificaron 17 variantes genéticas significativas. La mayoría de estas variantes (13 de 17) también fueron significativas en el GWAS principal. Sin embargo, cuatro variantes (rs61190714, rs4387605, rs12031924 y rs57892111) no fueron significativas en el GWAS principal. Se obtuvo también un SNP intergénico (rs57892111), localizado entre los genes TFAP2B y PKHD1 que no fue significativo en el análisis principal y no tiene evidencia de asociación con otros rasgos humanos en estudios GWAS anteriores. Esto nos sugiere que estas variantes podrían ser específicas del sexo femenino. El diagrama de Manhattan obtenido en este estudio GWAS específico de mujeres se puede ver representado en la Fig. 2..
Con respecto al GWAS realizado en hombres, se identificaron 6 variantes genéticas significativas (presentes en los genes CADM2, STAG1, PET112, IER5L, DNMT3B y ARFGEF2). Estas variantes también resultaron significativas en el GWAS principal, por lo que no se observó especificidad en el sexo masculino.
Con respecto a las regiones donde se encuentran estas variantes genéticas, destacan:.
• - Variantes en intrones: 61% de las variantes genéticas.
• - Variantes en transcritos no codificantes: 10% de las variantes genéticas.
• - Variantes en genes downstream: 8% de las variantes genéticas.
• - Variantes en genes upstream: 7% de las variantes genéticas.
• - Variantes en regiones intergénicas: 3% de las variantes genéticas.
Con respecto a los tipos de mutaciones que se producen, destacan:.
• - Mutación sin sentido: 55% de las variantes genéticas.
• - Mutación sinónima: 29% de las variantes genéticas.
• - Mutación de ganancia de codón STOP: 11% de las variantes genéticas.
• - Mutación de perdida de codón STOP: 2% de las variantes genéticas.
• - Mutación con cambio del marco de lectura: 2% de las variantes genéticas.
Se estimó la heredabilidad de los SNP mediante el método de regresión de la puntuación de desequilibrio de ligamiento (LDSC), obteniendo un valor de =0.152, considerando una prevalencia del 5%; y =0.189, considerando una prevalencia del 10%.
La heredabilidad de los SNP de la dislexia mostró un enriquecimiento significativo en regiones conservadas, así como en grupos H3K4me1 y en genes expresados en la corteza frontal, córtex y córtex del cíngulo anterior. Sin embargo, no se observó especificidad para ningún tipo de célula cerebral (neurona, astrocito u oligodendrocito). Estos hallazgos respaldan la importancia crucial del cerebro y de regiones cerebrales específicas en el desarrollo de la dislexia.
Dado que la lectura es un rasgo exclusivamente humano, se pensaba que los cambios evolutivos en el linaje humano influirían en la arquitectura genética de la capacidad lectora. Sin embargo, no se encontró un enriquecimiento de asociaciones significativas para las anotaciones que abarcan diferentes periodos de la prehistoria de los homínidos.
Durante el estudio, intentaron relacionar la genética de la dislexia con 98 rasgos o características genéticas, entre los que se encuentran medidas de lectura y ortografía, dificultades auditivas, umbral del dolor, volúmenes de estructuras subcorticales del cerebro, área superficial y grosor cortical, entre otros. De estos 98 rasgos estudiados, 63 mostraron correlaciones genéticas significativas con la dislexia, los cuales podemos ver representados en la Fig. 3. Esto sugiere que hay una base genética común entre estos rasgos y la dislexia. A continuación, vemos las características más relevantes asociadas:.
• - Medidas cuantitativas de lectura y ortografía: se observó una correlación genética negativa, lo que significa que a medida que los genes asociados con la dislexia aumentan, las habilidades de lectura y ortografía tienden a disminuir.
• - Razonamiento verbal y razonamiento numérico: se observó una correlación genética negativa, lo que sugiere que a medida que hay mayor riesgo genético, menor es tu capacidad de entender y razonar usando conceptos enmarcados en palabras (razonamiento verbal) y menor es tu capacidad de comprensión de los principales componentes que involucran un problema matemático.
• - Volumen intracraneal: se observó una correlación genética negativa, lo que significa que a medida que el volumen intracraneal disminuye, la prevalencia de la dislexia tiende a aumentar. No se ha encontrado evidencia de que las variaciones genéticas comunes asociadas con la dislexia estén vinculadas a diferencias en la estructura cerebral, como los volúmenes subcorticales o la conectividad estructural, en adultos. Por ello, las correlaciones fenotípicas observadas entre la dislexia y características cerebrales pueden deberse en gran medida a factores ambientales, posiblemente relacionados con leer.
• - Trastorno por déficit de atención con hiperactividad: se observó una correlación genética positiva, lo que sugiere una conexión genética entre la dislexia y el TDAH.
• - Ambidiestro: se observó una correlación genética positiva, lo que indica que hay una correlación genética entre el uso igual de ambas manos y ser disléxico.
• - Dificultades auditivas: se observó una correlación genética positiva, lo que sugiere que los problemas auditivos a una edad temprana podrían afectar a la adquisición de habilidades de procesamiento fonológico.
• - Umbral de dolor: se observó una correlación genética positiva, lo que podría indicar una conexión genética entre la experiencia del dolor y la dislexia.
Por último, en este estudio se calculó la Puntuación de Riesgo Poligénico (PGS) de cada variante obtenida en el estudio GWAS. En general, se observó que puntuaciones más altas de PGS se asocian con menor precisión en lectura y ortografía. De esta manera, las PGS se correlacionaron con un rendimiento más bajo en pruebas de lectura y ortografía en muestras poblacionales y enriquecidas con trastornos de lectura, especialmente en lectura de palabras inventadas, una medida de descodificación fonológica típicamente afectada en la dislexia. Por ello, las PGS podrían convertirse en una herramienta valiosa para identificar a niños con propensión a la dislexia, permitiendo el apoyo educativo antes del desarrollo de habilidades de lectura.